FHU RESPIRE

Les pathologies respiratoires inflammatoires et infectieuses représentent un problème majeur de santé publique tant au niveau mondial qu’au niveau régional. L’impact de ces pathologies (bronchiolite, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), asthme, mucoviscidose) sur le plan social, sur la qualité de vie et les coûts de santé est considérable au regard de leur fréquence ou de leur gravité.

Comparativement aux données nationales, ces pathologies sont à l’origine d’un taux de sur-morbidité et de surmortalité supérieur dans nos régions, et cela à la fois chez l’adulte et chez l’enfant. Des données récentes montrent que l’émergence et la progression des principales pathologies pulmonaires sont contrôlées par l’interaction entre l’environnement (microbiologique, toxique, chimique), le microbiote et la réponse de l’hôte.

L’impact des expositions précoces pédiatriques voire anténatales sur le développement des maladies inflammatoires chroniques respiratoires se confirme avec notamment l’exposition au tabac, aux polluants, à certains médicaments ou aux agents infectieux. Le rôle de ces facteurs environnementaux intervient ainsi probablement dans le développement des bronchopathies. Par exemple, seuls 20 % des sujets fumeurs présentent une BPCO. Il y a bien sûr une prédisposition génétique mais qui ne peut pas tout expliquer. Le même constat est réalisé pour l’asthme où la pollution de l’air joue également un rôle prépondérant.

Les traitements médicamenteux, en particulier les antibiotiques ou les immuno-modulateurs peuvent également modifier la réponse de l’hôte et/ou le microbiote tant au niveau intestinal que pulmonaire. L’influence de ces traitements sur la survenue d’épisodes infectieux est évoquée au cours de la mucoviscidose et des bronchiolites virales du nourrisson sans que le mécanisme ait été clairement démontré. Pour ces pathologies, l’expérience en clinique montre qu’un nombre limité de patients présente fréquemment des épisodes d’exacerbation associés à une aggravation de la maladie voire même une dégradation rapide du pronostic.

De même, certaines périodes de la vie, en particulier la jeune enfance tout comme le troisième âge, sont associées à des modifications de la réponse immune. Celles-ci facilitent la survenue ou la progression de ces pathologies notamment dues à une susceptibilité accrue aux agents infectieux. Ainsi, la fréquence des infections au cours de la jeune enfance représente un facteur de risque important de bronchopathies chez l’adulte. Enfin, l’émergence de nouveaux virus comme le SARS-CoV-2 conduit au développement de nouvelles pathologies dont on ne perçoit pas encore l’étendue ni les conséquences.

Notre environnement est actuellement en pleine mutation avec une pollution, notamment atmosphérique, croissante et peu contrôlée, l’émergence ou la réémergence de pathogènes respiratoires (SARS-CoV-2, bactéries multirésistantes….) et l’augmentation de population de personnes dites vulnérables.

Dans ce cadre, l’objectif principal de cette fédération d’équipes, qui regroupe 4 CHU, 6 Universités (Picardie Jules Verne, Rouen, Caen, Lille, Artois et Université de Technologie de Compiègne) et l’Institut Pasteur de Lille, est d’améliorer la santé respiratoire par une approche intégrée prenant en compte les caractéristiques de l’hôte dès l‘enfance (réponse immune à l’agression, microbiome, comorbidités respiratoires), l’environnement, les pathogènes et leurs interactions au niveau pulmonaire.

Ce projet concerne, à la fois, la population générale mais aussi les patients souffrant de bronchopathies. Cette approche intégrée de la santé respiratoire n’est possible qu’en utilisant des approches variées et complémentaires: PCR quantitative, métagénomique, WGS, métabolomique, spectrométrie de masse, antifongigramme, modèles précliniques, analyses du sol et de la qualité de l’air, perspectives d’écologie et d’évolution des maladies, analyses en cluster à partir de cohortes. Il est également primordial de tenir compte des facteurs socio-économiques et médico-économiques et de retracer les évolutions de la médecine au regard de son histoire.

Les objectifs de la FHU RESPIRE sont de :

• Créer et amplifier une synergie de collaborations entre les différents membres de la FHU afin de répondre aux enjeux majeurs de la médecine personnalisée et des évolutions technologiques,
• Évaluer l’impact de la pollution atmosphérique, des pesticides, des agents toxiques et des antimicrobiens sur l’inflammation et la réponse immunitaire de l’hôte (et son microbiote),
• Caractériser sur le plan moléculaire et fonctionnel les principaux pathogènes respiratoires (bactéries, virus, micromycètes, multirésistants ou non) dans le contexte régional,
• Évaluer l’impact de l’environnement sur les pathologies inflammatoires pulmonaires à l’aide de cohortes (bronchectasies, asthme, mucoviscidose, BPCO, bronchiolite) avec notamment pour objectif d’identifier des biomarqueurs d’évolution ou prédictifs d’infection,
• Concevoir et évaluer de nouvelles molécules thérapeutiques (criblage de chimiothèques, synthèse de novo), et améliorer l’utilisation des molécules existantes (repositionnement) et tester leur toxicité vis-à-vis des cellules hôtes,
• Communiquer auprès de la communauté scientifique, de l’ensemble du personnel soignant et du grand public sur le sujet.

Les partenaires de la FHU RESPIRE sont :

• CHU Amiens-Picardie
• CHU Caen- Normandie
• CHU Lille
• CHU Rouen-Normandie
• Institut Pasteur de Lille
• Université d’Artois
• Université de Picardie Jules Verne
• Université de Caen Normandie
• Université de Lille Nord de France
• Université de Rouen Normandie
• Université de Technologie de Compiègne

Le WP1 est dédié au rôle de l’environnement dans le développement de pathologies pulmonaires inflammatoires et infectieuses.

Contexte

L’effet sur le développement de maladies respiratoires de l’exposition chronique aux divers éléments chimiques, biologiques et physiques présents dans l’air extérieur ou intérieur, inhalés quotidiennement et pouvant être toxiques pour l’homme est bien connu.

A l’heure actuelle, les micro-particules sont les polluants de l’air pour lesquels les effets sur la santé sont les plus documentés. Les autres composés incluent par exemple l’ozone, le dioxyde d’azote (NO₂), les composés organiques volatils (benzène, formaldéhyde, 1,3- butadiène…).

Les pesticides, également présents dans l’air, en zone rurale comme en zone urbaine et dans l’air    intérieur comme dans l’air extérieur, ainsi que les agents biologiques, tels que les pollens et moisissures, peuvent aussi être responsables d’effets délétères sur la santé.

Enfin, il existe dans l’air des interactions entre les différents polluants chimiques et/ou biologiques, qui peuvent favoriser les réactions allergiques ou toxiques.

Objectifs

Les objectifs du WP1 sont :

• Caractériser l’exposition des populations aux polluants environnementaux et leurs effets sur la santé,
• Étudier des mécanismes impliqués,
• Explorer les interactions entre les différents polluants chimiques et biologiques de l’environnement, et leurs conséquences pour l’homme.

WP1 leaders

Emilie FREALLE, Luc DAUCHET, David GARON, Jean-Marc LO GUIDICE, Claire ANDREJAK

Le WP2 est dédié aux agents infectieux.

Contexte

Les agents infectieux, qu’ils soient bactériens, viraux ou fongiques sont présents au quotidien et peuvent être responsables d’infections respiratoires aigües, favoriser l’apparition de pathologies respiratoires chroniques et aggraver les bronchopathies pré-existantes.

Une meilleure connaissance de leur pathogénie, de leur virulence et des facteurs qui y contribuent ainsi que leurs mécanismes de résistance est importante pour améliorer la santé respiratoire.

Objectifs

Les objectifs du WP2 sont :

• Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des pathogènes respiratoires fongiques,
• Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des pathogènes respiratoires bactériens,
• Caractérisation moléculaire, fonctionnelle et évolution des pathogènes respiratoires viraux,
• Approches métagénomiques et environnementales.

WP2 leaders

Astrid VABRET, Hortense PETAT, Jean-Philippe LANOIX, Hélène MORISSE-PRADIER

Le WP3 est dédié aux hôtes.

Contexte

L’interaction environnement (toxique, microbien…), microbiote et réponse immune débute dans la période anténatale et persiste toute la vie, favorisant l’expression de pathologies précoces comme l’asthme ou plus tardives comme la BPCO. Par exemple, les virus sont identifiés comme principaux déclencheurs de bronchiolite, d’exacerbations d’asthme et de BPCO. Ces infections induisent une empreinte persistante à la fois sur la réponse immune et le microbiote et nous ne mesurons pas encore totalement leurs conséquences sur la progression de bronchopathies comme celles révélées dans les suites de bronchiolites du nourrisson ou au cours du « vieillissement » de l’asthme sévère.

De plus, l’émergence de nouveaux virus, comme le SARS- CoV-2, conduit au développement de nouvelles pathologies dont on ne cerne pas encore les limites. Au-delà du rôle direct du pathogène, les mesures d’hygiène et de distanciation sociale pourraient diminuer la transmission de l’ensemble des pathogènes infectieux respiratoires impactant ainsi la microbiologie et la probabilité de survenue des exacerbations.

Le développement d’analyses en cluster a permis de préciser des profils cliniques particuliers au sein de groupes de patients asthmatiques, prenant également en compte des facteurs socio-économiques. Cependant, les études de cohortes de patients présentant des bronchopathies montrent qu’il est nécessaire de progresser dans l‘identification d’endotypes, et particulièrement ceux dont   les évolutions sont graves à court terme ou défavorables à moyen et long terme.

La prise en compte des facteurs socio-économiques est aussi très importante dans ces études. L’association des nouvelles méthodologies (approches «omiques», approches non-ciblées) couplées à ce type d’analyse permettront d’étendre ces études à d’autres pathologies ou sous-groupes et de mieux identifier ces profils à risque.

La mise en place au sein du G4 des entrepôts de données de santé (Département de l'Informatique et de l'Information Médicale du CHU de Rouen (D2IM)) et d’outils de gestion adaptés permettront ce type d’analyse.

En parallèle, des modèles expérimentaux murins, mis en place dans nos laboratoires, permettent de reproduire ces différents contextes que ce soit pour l’asthme, la BPCO et la mucoviscidose. De plus, ils offrent la possibilité de mesurer l’impact d’un facteur environnemental sur une pathologie donnée et secondairement de tester de nouvelles approches thérapeutiques dans un modèle pré-clinique.

Objectifs

Les objectifs du WP3 sont :

• Évaluer les conséquences des interactions entre facteurs environnementaux et hôte sur le développement des bronchopathies,
• Évaluer les conséquences des interactions entre facteurs environnementaux et hôte sur la progression et le niveau de sévérité des bronchopathies,
• Mesurer les conséquences de la pandémie COVID-19,
• Identifier les mécanismes intervenant au cours des interactions entre facteurs environnementaux et hôte dans le cadre des bronchopathies.

WP3 leaders

Philippe GOSSET, Christophe MARGUET, Olivier LE ROUZIC

Le WP4 est dédié à la prise en charge thérapeutique.

Contexte

Les cibles et ligands identifiés dans les autres work-packages de cette FHU permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les principaux pathogènes respiratoires (bactéries, virus, micromycènes, multirésistants ou non, etc), mais aussi d’améliorer et d’optimiser les traitements déjà existants.

De plus, des travaux sur la galénique seront réalisés pour permettre d’optimiser leur utilisation en pédiatrie et en gériatrie.

Objectifs

Les objectifs du WP4 sont :

• Développer de nouvelles stratégies thérapeutiques,
• Optimiser les molécules déjà existantes,
• Évaluer l’efficacité de ces molécules sur les microorganismes, ainsi que leur innocuité vis-à-vis de l’hôte via des modèles in vitro, in vivo et enfin, chez le patient,
• Adapter des formes galéniques en particulier pour la pédiatrie et la gériatrie.

WP4 leaders

Fabien GOSSELET, Karine SERON, Damien BASILLE, Sandrine MORANDAT

Le WP5 est dédié au plus près du quotidien – Du passé au futur.

Contexte

Les maladies infectieuses, en particulier respiratoires, ont été décrites depuis des milliers d’années. Ainsi, la tuberculose semble s’être développée en parallèle du développement de l’homme, avec des lésions osseuses typiques de tuberculose retrouvées sur des squelettes du néolithique. Les pandémies ont rythmé l’histoire, avec rien que sur le XX^ème et le XXI^ème siècle, la grippe espagnole, la grippe asiatique, la grippe de Hong-Kong, la grippe H1N1, le SARS-CoV, ou la Covid-19.

La connaissance de notre passé est fondamentale pour mieux appréhender les évènements actuels et est complémentaire des travaux précédemment décrits.

D’autre part, la prise en compte de l’impact sociologique des infections respiratoires aigües comme des pathologies chroniques fait partie des actions à mener dans la prise en charge globale de ces pathologies.

Enfin, la communication sur ces pathologies et sur nos résultats que ce soit au niveau du grand public, des étudiants, des paramédicaux ou des autres scientifiques est nécessaire pour permettre une meilleure prise en charge de la santé respiratoire.

Objectifs

• Réaliser une approche historique des grandes pandémies pour mieux comprendre les interactions de l’hôte avec son environnement,
• Évaluer l’impact sociologique des pathologies respiratoires aigües et chroniques,
• Mettre en place et poursuivre un enseignement sur la thématique de la FHU,
• Valoriser et communiquer à tous les niveaux sur la thématique et les résultats de la FHU (grand public, scientifiques, paramédicaux…).

WP5 leaders

Claire ANDREJAK, Sabrina MARION, Elodie LOHOU, Bruno POUCET, Julien CAHON, Marjorie ROQUES

Le Comité de Pilotage de la FHU RESPIRE est composé de 4 membres élus pour 2,5 ans. Il se réunira 2x/an au minimum.

Son objectif est de planifier les aspects organisationnels, la politique générale de la FHU, la communication et prendre en compte les recommandations du Conseil Scientifique.

Le Comité de Pilotage de la FHU RESPIRE, constitué le 17/03/2021, est composé comme suit :

• Coordinateur de la FHU RESPIRE : Claire ANDREJAK, Amiens
• 1 représentant de la recherche clinique et des soins du quotidien : Christophe MARGUET, Rouen
• 2 universitaires représentant de l’activité d’enseignement et de la recherche fondamentale :
  - Philippe GOSSET, Lille
  - Damien COSTA, Rouen

Le Conseil Scientifique de la FHU RESPIRE est composé d’un représentant de chaque work-package (WP), élu pour 2,5 ans. Il se réunira 2x/an en présentiel et 2x/an en visio.

Son objectif est de suivre l’avancée de la FHU via les indicateurs et faire des recommandations afin d’améliorer son efficience.

Le Conseil Scientifique de la FHU RESPIRE, constitué le 21/09/2021, est composé comme suit :

• WP1 : Emilie FREALLE, Lille
• WP2 : Astrid VABRET, Caen
• WP3 : Olivier LE ROUZIC, Lille
• WP4 : Fabien GOSSELET, Lens
• WP5 : Julien CAHON, Amiens

Le Groupe Enseignement/Diffusion/Communication (EDC) de la FHU RESPIRE est composé d’un représentant de chaque institution, élu pour 2,5 ans. Il se réunira 2 à 3x/an au minimum.

Son objectif est de prendre en charge la coordination pour l’enseignement, l’organisation de meetings et la communication entre membres de la FHU.

Au 21/01/2022, le Groupe Enseignement/Diffusion/Communication de la FHU RESPIRE est composé comme suit :

• CHU Amiens : Claire ANDREJAK
• CHRU Lille : Stéphanie LEJEUNE
• CHU Caen : en cours de nomination
• CHU Rouen : Damien COSTA
• Université de Picardie Jules Verne Amiens : Elodie LOHOU
• Université de Lille : Damien CUNY
• Institut Pasteur de Lille : Sabrina MARION
• Université de Caen : Charline KIEFFER
• Université de Rouen : Chervin HASSEL